Według hipotezy katecholaminowej depresję powoduje spadek poziomu norepinefryny. Według hipotezy serotoninowej to deficyt serotoniny odpowiada za chroniczne przygnębienie. Aby komórki mózgowe mogły sprawnie się komunikować potrzebują przecież tych neuroprzekaźników. Elegancka prostota teorii neurochemicznych sugerowała, że wystarczy dobrać lek stabilizujący chemię mózgu i sprawa będzie załatwiona. Można to robić na różne sposoby: przez blokowanie reabsorpcji neuroprzekaźnika czy opóźnianie jego rozkładu chemicznego. Ponieważ tak zaprojektowane leki, a zwłaszcza te oddziałujące na serotoninę, w wielu wypadkach zdawały się działać, przez lata ugruntował się pogląd o silnym związku deficytu serotoniny z depresją.
Ale choć stężenie serotoniny w szczelinach synaptycznych już po pierwszej dawce leku wzrasta prawie natychmiast, na pierwsze pozytywne skutki terapii trzeba czekać od trzech do czterech tygodni. Wskazuje to, że mechanizm naszego nastroju nie zależy tylko od równowagi chemicznej. W mózgu osoby depresyjnej zachodzą jeszcze poważniejsze zmiany, dotykające struktur takich jak kora przedczołowa, wzgórze, hipokamp czy ciało migdałowate. Jest to fatalne sprzężenie zwrotne – kiedy depresja niszczy mózg, ten gorzej radzi sobie ze wszystkim i popada w jeszcze większe przygnębienie. Być może mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest więc trochę inny i polega też na odbudowie zniszczonych przez chorobę struktur.
Obecnie wydaje się, że najtrudniej odwracalnym skutkiem depresji jest ograniczenie neuroplastyczności – zwłaszcza w obrębie kory przedczołowej. Dopiero odbudowa neuronów i połączeń między nimi czyni mózg na tyle sprawnym, żeby mógł radzić sobie z codziennymi wyzwaniami. Ta neuronaukowa koncepcja wydaje się być do pewnego stopnia zgodna z poznawczo-behawioralnym modelem depresji, jaki pojawił się w psychologii już wcześniej. Nieadaptacyjny wzór reagowania zmienia się wraz z nabywaniem nowych psychologicznych umiejętności, choć może to wymagać wspomagania farmakologicznego. Depresja jest swego rodzaju sztywnością poznawczą, ograniczającą percepcję do ciemnej strony życia.